微循环障碍引发突发性聋的病理学机制研究进展

中华耳科学杂志, 2020年18卷4期

微循环障碍引发突发性聋的病理学机制研究进展

李王伟 戴艳红 佘万东

突发性聋又称突发性感音神经性聋(Sudden sensorineural hearing loss，SSNHL)，简称突聋，是指72 小时内突然发生的、原因不明的感音神经性听力损失，至少在相邻的两个频率听力下降≥20dB[1]，是耳鼻咽喉科常见急症，主要表现为听力下降、耳鸣、眩晕等，通常单耳受累。近年来随着生活节奏的加快，突聋的发病率呈逐年上升趋势[2-4]。突聋的病因及发病机制尚未具体阐明，可能的发病机制包括：内耳微循环障碍、自身免疫、病毒感染等[5]。内耳微循环障碍一直是备受关注的引发突聋的重要病因及病理变化，目前突聋的很多治疗方案也都是通过改善内耳微循环恢复内耳供氧来改善听力。本文将对近年来众多学者在微循环障碍引发突聋的病理机制的研究成果做一综述。

1 心血管危险因素

耳蜗毛细胞对缺氧耐受差，不同原因引起的耳蜗微循环功能障碍，如血管痉挛、血栓栓塞、血流减少以及血液粘滞度升高等都可以造成毛细胞的损害，进而引起听力损害。

1.1 微血栓形成与突聋

T.Mom[6]等认为突聋发病与耳蜗微血栓的形成有关，然而没有检查可以检测到发生在耳蜗微血管中的这种改变。Serena M. Passamonti[7]等希望找到耳蜗微血栓形成的危险因素，他们选取118 例初次发作的突聋患者进行了调查，与415 例健康对照组比较，筛查的项目包括抗凝血酶、蛋白C、蛋白S、凝血因子V、凝血酶原G20210A、抗磷脂抗体、纤维蛋白原、凝血因子VIII 和同型半胱氨酸。他们发现高同型半胱氨酸血症和高凝血因子VIII 与突聋的发生相关，且抗凝血酶、C 蛋白以及S 蛋白的缺乏会增加突聋发生的风险，同时动脉高血压、高血脂症、糖尿病和抽烟等心血管风险因素也与突聋发生的风险增加有关。Sho Kanzaki[8]等的研究发现在发病7 天内检测的高纤维蛋白原的突聋患者听力恢复相对较差。方璇[9]等也发现全频下降型突聋患者治疗过程中纤维蛋白原的变化与疗效密切相关。同型半胱氨酸是蛋氨酸和半胱氨酸代谢过程中产生的重要中间产物，可以损伤血管内皮细胞，促进血小板激活以及增强凝血功能[10]，高同型半胱氨酸血症患者因此增加了微血栓形成的风险。纤维蛋白原升高会促进血液高凝和血栓形成，还可以影响血流动力学及血液黏滞度，从而增加微血栓形成的风险。

1.2 高脂血症与突聋

近年来有学者发现突聋患者血脂较正常人有明显不同，认为血脂代谢异常可能是突聋的一个危险因素[11-13]。Chang S [14]等发现高胆固醇血症患者突聋的发生率是普通人的1.62 倍，据此他们认为高胆固醇血症是突聋的独立危险因素。刘麟[15]等发现突聋患者血清中甘油三酯（triacylglycerol，TAG）、总胆固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白胆固醇（Low density lipoprotein cholesterol，LDL-Ch），脂蛋白a（LP-a）的浓度明显高于对照组，认为可以通过对高脂血症的治疗来改善突聋的症状。刘阳云[16]等研究了血脂对突聋预后的影响，结果却表明不同听力下降程度及不同听力下降频率的突聋患者之间血脂各个指标的差异均没有统计学意义，听力恢复的程度与血脂各指标的差异也没有统计学意义。一项有关载脂蛋白E 基因缺陷小鼠耳蜗的形态和功能变化研究[17]表明，载脂蛋白-E 敲除小鼠经过14 周的高脂饮食，出现了显著的高脂血症、动脉粥样硬化、内皮功能障碍和听力损伤，螺旋动脉血管内膜增厚，管腔狭窄，毛细胞的损伤主要在基底部，高频听力下降尤其明显，听力损失与动脉粥样硬化程度和血浆总胆固醇水平呈高度正相关。

这些结果表明，高脂血症可以促进动脉粥样硬化，造成血管腔狭窄，甚至堵塞血管，导致螺旋动脉供血障碍，影响耳蜗微循环，对听力造成严重损害；血脂升高有可能导致血栓形成，使内耳终末血管闭塞可导致严重的听力下降；血脂升高还可能使动脉壁上的脂质过氧化增加，引起血管内皮细胞功能障碍，使血管壁合成一氧化氮减少，通过降低一氧化氮的释放而影响内耳的血液供应，从而损害听力。

1.3 血液流变学与突聋

多普勒超声检查可以直观地对血管直径、血流量、血流速度等进行有效评价，从而判断血管状态。Mutlu A[18]等用多普勒超声对55 例突聋患者及35 例健康参与者进行检查，发现突聋患者较对照组颈动脉血管壁增厚，椎动脉出现血管损伤，认为多普勒超声可以用来寻找突聋的病因。Ciccone M M[19]等也用多普勒超声进行研究，发现突聋患者与对照组相比颈内静脉和椎静脉血流速度较低，他们认为这可能在突聋的发病机制中起着一定作用。邢英姿[20]等的研究表明低中频组、高频组、全频组突聋患者的椎-基底动脉血流异常率分别为63.33%、90.0%、90.0%，高频、全频听力下降者椎-基底动脉血流动力学异常率明显增加。高频组患者多表现为椎动脉和基底动脉流速增加，可能以血管痉挛或狭窄改变为主，而全频组主要表现为低流速检出率增加，可能以高阻型改变为主，这种血流状态呈低流速、低灌注、高阻型改变或痉挛、狭窄改变，可导致内耳血液灌流不足，内耳毛细胞缺氧及其他营养成分缺乏，出现功能异常，从而表现出听力下降、耳鸣或眩晕等临床症状。

鲁媛媛[21]等对86 例突聋患者的血液进行检测，突聋患者在高、低切变速率下的全血粘度明显升高，纤维蛋白原、血浆粘度、红细胞聚集指数、红细胞变形指数均显著高于正常组，表明其血液处于高粘状，导致血流缓慢或淤滞，提示这些患者的血液流变性减小，血液流动性有障碍，内耳可能因此出现微循环障碍而导致听力损害。Seo YJ[22]等的研究发现突聋患者血液中血小板和中性粒细胞的浓度明显高于对照组，认为中性粒细胞的浓度可以作为新的潜在指标来预测患者的康复预后。朱文燕[23]等的研究发现突聋患者血液中尿酸值明显高于对照组，认为尿酸代谢紊乱是突聋发生的危险因素。

Becatti M[24]等为了确定突聋患者的红细胞是否表现出氧化应激的迹象，以及这种情况是否能改变这些患者的血液流变学特征，他们分析了35 名突聋患者和35 名健康受试者的血液流变学特征和红细胞氧化应激，并与年龄和性别相匹配，利用荧光各向异性评价红细胞膜的流动性。结果表明突聋患者的红细胞膜结构和功能都有重要改变，膜脂过氧化和细胞内活性氧生成水平升高，红细胞源性活性氧和红细胞脂质过氧化与全血粘度和红细胞变形性呈正相关，体外实验表明活性氧对红细胞膜流动性起着关键作用。这些发现表明红细胞氧化应激在突聋发病机制中起着关键作用。

血液流变学研究血液及其组分，以及血管的流变性质及其变化规律。血液中的很多成分都有可能参与突聋的发病机制，有些成分还可以影响预后，目前仍需更多的研究来确定它们与突聋之间的关系。

2 血管内皮细胞功能紊乱

血管内皮细胞是内衬于各级血管管壁的一层细胞，血管内皮细胞在机体内的分布具有局部和组织特异性，在不同器官中能够感受循环状态变化并调节局部组织微环境以适应不同器官的需求，具有很强的生物学活性，参与循环系统多种生理调节机制，在维持循环稳态方面具有重要作用。血管内皮细胞在微循环中的作用也越来越受到学者们重视。这是因为微循环中微小血管和毛细血管管壁平滑肌层逐渐减少甚至缺如，神经纤维分布也逐渐稀疏直至消失，这种情况下血管内皮细胞的生物活性对于血管活动和功能的作用具有决定性。

血管内皮细胞在生理状态下有多种功能[25]，可以调节血管张力，组织毛细血管床中的血流量主要取决于血管张力改变。内皮细胞能够产生多种高活性局部调节因子如一氧化氮、内皮素以及内皮源性超极化因子等等，正常情况下这些因子相互协调，保持平衡，共同改变血管床阻力调节血流稳定，维持组织灌注。同时内皮细胞还可以在局部释放有活性的小分子物质以及在自身表面表达具有循环细胞表面补体分子受体作用的小分子，调节引导炎症细胞向组织移动。这种功能异常将对周围组织造成损害，如动脉粥样硬化的早期损害。内皮细胞还在血栓形成过程中起到调节作用，生理状态下主要是抗凝、促纤溶。

内皮细胞不仅在维持组织器官健康状态中发挥重要作用，还在局部组织的病理状态时发生反应，可能在疾病初期阶段发挥诱导作用，也可能在疾病发展过程中受到损伤。血管内皮细胞在耳蜗微循环中可能起到重要调节作用，血管纹是内耳能量代谢、维持微环境稳定的重要场所，其功能或器质性改变，可导致内耳微循环障碍，引起毛细胞损伤，导致听力下降[26,27]。内皮细胞损伤的机制有多种可能，目前的研究主要集中在以下几方面。

2.1 氧化应激损伤在突聋中的作用

最近的研究报告显示微循环障碍不仅与传统的血管危险因素有关，如高胆固醇血症、高纤维蛋白原血症、高同型半胱氨酸血症和微栓塞，还与氧化应激损伤有关，氧化应激可能协同导致内皮损伤[28]。Capaccio P[29]等对39 例突聋患者及70 例健康参与者血液进行检查，发现突聋患者反映氧化和抗氧化对应物的总体氧化应激指数明显高于对照组，认为氧化应激是内皮功能障碍的一个关键决定因素，突聋的发病机制与血管损伤有关。Gul F[30]等对50 例突聋患者及50 例健康受试者外周血进行检测，检测指标包括总氧化状态（TOS）、总抗氧化状态（TAS）、对氧磷酶（PON）、硫醇/二硫化物水平等，结果表明患者的TOS 水平及氧化指数明显高于对照组，这些发现提示内皮功能障碍出现在突聋发病机制中。

2.2 可溶性粘附分子和细胞因子在突聋中的作用

Quaranta N [31]等检测了突聋患者可溶性细胞间粘附分子1（ICAM1）和可溶性血管细胞粘附分子1（VCAM1）的浓度，发现突聋患者血清中ICAM1 与VCAM1 的水平明显高于对照组，证实了内皮细胞障碍的存在，支持血管损伤参与了突聋的发病机制。然而Haubner F [32]等却持相反的观点，他们检测了突聋患者血液中ICAM1、VCAM1、内皮选择素、白细胞介素6（IL-6）、白细胞介素8（IL-8）和单核细胞趋化蛋白1（MCP-1）的浓度，这些指标与对照组没有明显的差异，他们认为可溶性粘附分子水平增加为代表的内皮功能障碍在突聋发病机制中的作用尚不清楚。

Masuda M[33]等检测了突聋患者血液中的白细胞、自然杀伤细胞活性（NKCA）、白细胞介素6（IL-6）、肿瘤坏死因子（TNF）、高灵敏度CRP（HCRP）等指标的水平，发现NKCA 降低而IL-6 和中性粒细胞升高，认为这些改变可能诱导耳蜗核因子B 的激活而引起突聋。Cadoni G[34]等评估了87 例突聋患者和107 例健康对照者单核细胞趋化蛋白1（MCP-1）、E-选择素和IL-6 基因的单核苷酸多态性的频率和分布，发现IL-6 基因的174G/G 多态性与突聋的风险显著相关，与突聋患者血清中IL-6 水平的发现一致，他们认为IL-6 在内耳血管动脉粥样硬化引起突聋的发病机制起重要作用。

2.3 内皮祖细胞在突聋中的作用

内皮祖细胞来源于骨髓，是一种独特的循环细胞亚型，其性质与胚胎血管母细胞相似，有可能增殖并分化成成熟的内皮细胞。Quaranta N[35]等发现突聋患者血液中内皮祖细胞的数量明显低于对照组，认为突聋患者存在内皮功能障碍，并支持血管参与疾病的发病机制，而内皮祖细胞的水平与突聋的其它风险因素没有明显关系，与突聋的恢复情况关系也不密切。作者认为临床医师应实施所有用于预防心血管事件的传统策略，以降低突聋发生的可能性。

综上所述，突聋的发病与微循环障碍有着密切的联系，微血栓形成、高脂血症和血液流变学等心血管风险因素都有可能造成微循环障碍而导致突聋的发生。作为循环系统和内耳组织之间的第一道屏障，血管内皮细胞在其中可能起到非常重要的作用。各种致病因素可能通过造成循环系统稳态失衡，导致微循环障碍而引发突聋。因此，进一步研究耳蜗微循环的自身调节机制，关注心血管调节因子在耳蜗局部的作用和机制，探讨这些与突聋的关系及作用，将为突聋的诊断和治疗提供新的思路和理论支持。